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V 关注 | 寻百会生物新突破:发现耐药型 ER+ 乳腺癌的治疗新靶点

发布时间 :2018-07-18      作者:寻百会      来源:寻百会

激素受体阳性(HR+)乳腺癌约占所有乳腺癌发病中的 70%。大多数晚期癌症患者会对常规的内分泌疗法产生耐药性。到目前为止,人们还没有找到有效的方法来治疗耐药复发的乳腺癌病人。

7 月 9 日,Vπ张江药谷平台孵化企业上海寻百会生物科技有限公司(以下简称“寻百会生物”)的创始人,来自美国哈佛大学和 Dana-Farber 肿瘤研究院的科学家刘小乐教授带领团队取得新突破:在美国科学院院刊 PNAS 上发表了攻克耐药型雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的新方法。


哈佛大学刘小乐教授团队,7 月 9 日在美国科学院院刊上发表了题为“Estrogen-regulated feedback loop limits the efficacy of estrogen receptor–targeted breast cancer therapy ”  的研究结果。


这项研究所针对的雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌,药物毒性较为柔和的内分泌治疗是此类患者的重要治疗方法。虽然此类病人可以通过雌激素受体的靶向药物得到有效的治疗,然而,大多数晚期癌症患者最终会对这些内分泌疗法产生耐药性,即便为 HR 阳性早期乳腺癌,5 年后仍存在一定的远期复发风险。而复发的肿瘤几乎都对原有的药物不敏感。到目前为止,人们还没有找到有效的方法来治疗这些复发的乳腺癌病人。





寻百会生物于 2016 年 7 月创立并入驻 Vπ张江药谷平台,是一家致力于通过整合基因组学技术和生物信息学方法来筛选癌症药物的有效靶点,并开发有效的个性化癌症治疗新方法的公司。

CRISPR 筛选作为一种变革性的技术,大大加快了发现联合治疗方法的步伐。

目前,寻百会生物的核心团队已经建立了强大的 CRISPR 筛选实验工作流程和数据分析体系,加持其特有的基因组学技术与强大的生物信息学数据挖掘技术,这也为寻百会生物发现新的联合疗法来克服单一疗法存在的肿瘤抗药性及降低治疗对患者的毒性奠定了基础。


寻百会团队合影


本文的第一作者、寻百会生物的联合创始人肖腾飞博士,在文章中 介绍了通过全基因组高通量 CRISPR 筛选技术,系统地寻找导致乳腺癌细胞对于雌激素受体的靶向药物耐药的过程中最关键的一环: CSK(C-terminal SRC kinase)。


我们通过进一步的机制研究发现 CSK 作为雌激素受体信号通路负反馈调节的一环,在该信号通路被雌激素激活之后,会导致 CSK 高表达。雌激素受体的靶向药物可以抑制该信号通路,从而抑制 CSK 的表达。而如果 CSK 的表达被抑制就会导致一个关键癌基因 PAK2 的激活,进而导致细胞对雌激素受体的靶向药物耐药。


我们随后进行了对多个雌激素受体靶向药物临床实验数据的分析,证实了相当多的对药物治疗效果不显的病人,他们的肿瘤中确实存在 CSK 的低表达和 PAK2 的高表达,这证明了在乳腺癌病人中确实普遍存在着这个针对雌激素受体的靶向药物的负反馈调节机制,从而导致部分乳腺癌病人一开始对药物敏感,随后逐渐耐药。


那么如果抑制 PAK2 的功能是不是就可以克服这个负反馈过程造成的耐药呢?答案是肯定的。我们通过把病人的肿瘤接种到小鼠身上的模型(PDX)证实,如果对乳腺肿瘤同时使用雌激素受体和 PAK2 的靶向药物,确实可以克服药物的耐药过程,同时也让这两个药物联用达到高效的协同效应(synergy)。





Potential therapeutic strategies to overcome endocrine resistance.

图片来源:PNAS


肖腾飞博士表示,“这是一个令人振奋的发现,通过高通量 CRISPR 筛选技术,从雌激素受体靶向药物的作用机制入手让我们系统地理解了该药物的耐药机制,并找到了能克服雌激素受体靶向治疗耐药的关键靶标。寻百会生物将致力于 PAK2 靶点抑制剂的开发,为乳腺癌的最终治愈贡献一份力量。”


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